Gli ultimi anni di vita del Card. Guarino furono assai duri e difficili sia a causa di problemi di salute sia per altre calamità che si abbattevano sulla sua Diocesi.
La sera del 16 novembre 1894 una forte scossa di terremoto fece sussultare Messina. Mons. Guarino ne fu angosciato per la sorte dei suoi figli e offrì al Signore e alla Madonna la sua vita per essi.
“Vi confesso – scrisse in una lettera alla Diocesi – che nella notte fatale del 16 novembre, io credei crollata la nostra bella e ridente città e sbigottito corsi con ansia alle finestre per osservare se dai vostri movimenti avessi potuto congetturare enormi disastri, molto più che si fuggiva all’impazzata e a gran folla. Ma la nostra carissima Madre Maria ci volle salvi. Rammentatevi che il movimento della terribile scossa era sempre crescente e quando giunse al massimo grado della sua veemenza, una mano potente d’un tratto lo arrestò nella sua corsa. Fu un miracolo della Vergine Maria, fu un’altra prova della protezione promessa alla nostra città. A lei dunque dobbiamo l’omaggio del nostro filiale amore e della profonda riconoscenza”.
Il 1º febbraio 1895 il card. Giuseppe Guarino fu colpito da un doppio colpo apoplettico che lo paralizzò nella parte destra del corpo. Lentamente riuscì a recuperare l'esercizio della parola e ad occuparsi del governo pastorale della diocesi, assistito dal vicario generale mons. Giuseppe Basile.
Il 17 marzo 1897, ricorrendo il venticinquesimo anniversario dell'ordinazione episcopale del card. Giuseppe Guarino, a Messina furono organizzati solenni festeggiamenti in onore del porporato, nonostante le resistenze di quest'ultimo e la sua malferma salute. In occasione del giubileo episcopale il card. Guarino ricevette messaggi augurali dall'intero episcopato siculo, da molti cardinali e dallo stesso Pontefice Leone XIII. I festeggiamenti si conclusero il 29 giugno 1897, festa dei santi Pietro e Paolo, con il solenne Pontificale presieduto dal card. Michelangelo Celesia. Per l'occasione venne coniata una medaglia celebrativa raffigurante il busto del cardinale.
Nel luglio del 1897 fu colpito da una seria polmonite, dalla quale riuscì a riprendersi grazie alla forte tempra. L'11 settembre 1897 la polmonite si riacutizzò e gli venne amministrata l'estrema unzione dai canonici Trischitta e D'Arrigo (che da lì a poco sarebbe divenuto suo successore). Le sue condizioni si aggravarono ulteriormente la sera del 21 settembre 1897 quando, dopo aver seguito l'ufficio sacro, si spense serenamente in Messina. La sua salma fu trasportata in arcivescovado, ove fu allestita la camera ardente, e vestita con le insegne pontificali. Il 24 settembre 1897 nella Cattedrale di Messina furono celebrate solennemente le esequie, presiedute dal vescovo D'Alcontres, già suo ausiliare. L'elogio funebre fu tenuto dal canonico Annibale Maria Di Francia, oggi asceso agli onori dell'altare.
“Tutto in quell’uomo è degno di memoria. La sua persona, il suo discorso, il suo sguardo vivo e penetrante, le sue facezie, i suoi sani consigli, le sue grandi pene morali, le vicende tutte dell’Episcopato, le sue molte relazioni coi più grandi personaggi, la sua pietà, il suo forte e tenero attaccamento al Sommo Pontefice, il suo ardente zelo per la Santa Chiesa, della cui libertà era così geloso da ripetere più volte che volentieri avrebbe subito il martirio per la santa causa: tutto, tutto in Guarino è degno di indelebile ricordanza”.
Nel 1907 i messinesi fecero traslare la sua salma in Cattedrale, salma fu trovata incorrotta e ancora flessibile, e fecero erigere un monumento in suo onore dallo scultore Gregorio Zappalà. Nel 1983 dal Duomo di Messina il suo corpo fu traslato presso la cappella dell’Istituto Leone XIII di Messina, casa generalizia delle suore Apostole della Sacra Famiglia. Nel 1985 fu aperto il processo informativo diocesano di canonizzazione.