Nel 1855 l'arcivescovo di Palermo mons. Planeta, giudice del Tribunale di Monarchia e Apostolica Legazia, su segnalazione del rettore del seminario di Agrigento mons. Giuseppe Oddo, chiamò Giuseppe Guarino a Palermo nominandolo segretario. Commentando questo avvenimento egli stesso dice: “Ordinato sacerdote, tornato in Girgenti, avevo promesso in ginocchio dinanzi al Crocifisso che non avrei né desiderato, né domandato cosa alcuna e che la prima situazione che dai superiori mi fosse stata proposta, l’avrei accettata come venuta da Dio. Ecco perché andai con mons. Planeta a Palermo”.
Il 4 aprile 1857 venne nominato beneficiale e concorrendo ad un canonicato vacante, riservato ai beneficiali, ottenne il canonicato e prese possesso dello scanno il 6 agosto 1857. Nell'ottobre 1859, a sua insaputa, fu nominato con regio decreto Ufficiale capo del Secondo Carico degli Affari Ecclesiastici del Real Ministero e Segreteria di Stato; lasciò così l'Apostolica Legazia. Anche in questo nuovo ufficio il canonico Guarino seppe farsi apprezzare e stimare da tutti, tanto che quando alla Real Casa di Borbone si sostituirono i Savoia, egli non fu allontanato dal Dicastero e continuò a difendere i diritti della Chiesa, preoccupandosi soprattutto di agire in difesa dei deboli e dei sofferenti. Con la sua prudente e saggia azione e grazie alla stima che lo circondava riuscì in diverse occasioni a denunciare e contenere alcuni abusi che il Governo italiano, di stampa anticlericale, commetteva nei confronti della Chiesa.
Durante questo periodo molti giovani sacerdoti lo scelsero come loro guida spirituale, frequentandone la casa e circondandolo di stima e di affetto. Ricordiamo in modo particolare l’ammirazione e l’aiuto verso il beato Giacomo Gusmano, fondatore dell’opera del Boccone del Povero, l’amicizia con il servo di Dio padre Nunzio Russo ed il legame di accompagnamento spirituale con la madre Maria Rosa Zangara, una mistica fondatrice della Congregazione delle Figlie delle Misericordia e della Croce.