A seguito dell'unità d'Italia e del proporsi della "questione romana", parecchie sedi vescovili rimasero per molto tempo sprovviste di un vescovo. Il problema fondamentale era costituito dalla pretesa partecipazione del Governo italiano alle nomine dei vescovi, riservate per diritto canonico al Sommo Pontefice. Affinché il vescovo neoeletto potesse prender possesso dell'episcopio e della mensa vescovile, era necessario che alla Bolla Pontificia fosse riconosciuto il regio exequatur, concesso dal Governo previa inchiesta sull'eletto. Solo verso la fine del 1871 fu possibile procedere ad alcune nomine di vescovi per diocesi siciliane: alla diocesi di Siracusa fu eletto il canonico Giuseppe Guarino. L'annuncio ufficiale fu dato il 3 dicembre 1871 all'arcivescovo di Palermo, da un prelato della Curia Pontificia. Mons. Guarino, apprese la notizia con particolare trepidazione, ritenendosi inadeguato al nuovo incarico: tentò di sottrarsi all'elezione, ritenendosi indegno di tale onore, scrivendo di proprio pugno al Pontefice Pio IX, ma non vi riuscì. “L’animo avvilito e stanco – ricorderà diversi anni dopo egli stesso – non trovò forza e tranquillità che nell’ubbidienza alla voce di Colui che annunziava gli oracoli del Cielo”
Venne consacrato vescovo il 17 marzo 1872 dall'arcivescovo di Palermo mons. Michelangelo Celesia. Il nuovo arcivescovo arrivò in Siracusa il 17 aprile 1872, in treno: alla solenne e commossa accoglienza della maggior parte dei fedeli fecero contrasto i fischi degli anticlericali e dei massoni. Sin dal suo ingresso nell'arcidiocesi di Siracusa, mons. Guarino volle consacrare la propria azione pastorale alla Vergine Maria Immacolata. Al suo arrivo in Siracusa, egli trovò una situazione assai compromessa oltre che ostile alle gerarchie ecclesiastiche, essendo vivo nei siracusani il ricordo del suo predecessore mons. Rubino, particolarmente vicino a quel Regno delle Due Sicilie che aveva tanto penalizzato la città, trasferendo infine il titolo di capoluogo a Noto. La vita pubblica era, inoltre, intrisa dell'opera della massoneria. La Chiesa siracusana accusava uno sconfortante declino: i sacri templi erano deserti, il clero ostacolato nell'esercizio del culto divino e incapace di reagire, il seminario completamente deserto. Ad aggravare la situazione era una certa rilassatezza dei consumi, largamente diffusa tra il popolo e persino nel clero. Mons. Guarino si preoccupò anzitutto di stabilire un contatto diretto con il gregge affidato alle sue cure, facendosi conoscere e conoscendo personalmente i siracusani. Non era raro vederlo passeggiare per le strade della città, seguito da alcuni sacerdoti. Il popolo e il clero siracusano sentirono immediatamente il carisma del nuovo pastore e furono conquistati dall'animo gentile, dal tono familiare ed affettuoso con i quali mons. Guarino avvicinava quanti lo cercassero o incontrassero.
Al fine di conoscere i mali che affliggevano l'arcidiocesi e di apporre i giusti rimedi, il 2 settembre 1872 indisse la visita pastorale, preceduta da opportune predicazioni e dalla consacrazione dell'arcidiocesi al Sacro Cuore di Gesù. Nonostante le difficoltà derivanti dalle ostilità tra la Santa Sede e il Governo italiano e dalla lunga vacanza della cattedra episcopale di Siracusa, il 16 dicembre 1872 provvide alla nomina di otto canonici onorari (in attesa di poter loro conferire le prebende) e, d'intesa col nuovo vicario generale mons. Antonio Caraccio, alla nomina dei titolari delle parrocchie e delle collegiate vacanti, ristabilendo ordine in tutta l'arcidiocesi.
Durante il suo episcopato, indirizzò diverse lettere pastorali ai suoi fedeli: nella quaresima 1873 invitò tutti ad una maggiore frequenza nei Sacramenti, in special modo alla Confessione ed all'Eucaristia; nella quaresima 1874 invitò al digiuno ed alla carità verso i più bisognosi; nella quaresima 1875, anno santo giubilare indetto dal papa Pio IX, invocò il rinnovamento spirituale, richiamando l'attenzione del clero sulla catechesi e sull'amministrazione dei Sacramenti. Difese strenuamente i beni della mensa vescovile dall'aggressione del demanio: intentò una causa contro il Governo italiano per la confisca dell'episcopio di Siracusa per via della mancanza del regio exequatur alla sua Bolla di nomina.